白血病分型缘何备受瞩目？马军教授深度剖析分型背后的临床价值！|ASH 2020

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白血病分型多、分类复杂，伴随着白血病分型研究的迅猛发展，人们逐渐展开对分型标准的价值思考——如何根据白血病预后与转归来进行更细致的分型？如何实践以推进个体化、精准化诊疗为出发点的研究探索？今天，医学界邀请了哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授将为我们深度剖析！

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白血病分型发展，旨在推进精准治疗稳步向前

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

自1976年，研究学者首次提出了FAB分型系统，70年代末分型上升到遗传学层面；直到80年代，白血病分型开始从形态学、遗传学和分子生物学多层面进行考量。21世纪初，白血病分型已进一步完善了MICM分型标准；时至今日，白血病分型研究上升达基因和蛋白质表达层面。

白血病作为血液系统恶性肿瘤，异质性强、发病机制复杂，而基因表达异常变化多样，甚至可同时伴有去甲基化异常、信号传导系统异常等多个遗传学改变。

“目前对临床诊疗真正有意义的分型主要是依据遗传学和分子生物学分类。尽管白血病分型日益完善，但直至现今仍没有一个非常好的分类标准能够高效指导临床诊疗。我国目前的白血病分类仍采用2018年和2020年的美国国立综合癌症网络（NCCN）以及英美血液学指南作为分型标准，通过临床特征、分子生物学及遗传学的异常对患者进行危险分层。”马军教授补充道。

近年来，白血病分型发展迅猛，逐渐成为了血液病的热点研究方向。“我们在白血病分型的相关研究涵盖30多个方面，涉及了蛋白质、核酸和核苷酸的异常，累及上千个基因突变，其中与髓细胞白血病相关基因突变大约有百余个。”马军教授告诉我们医学界。

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

白血病分型的精细化发展旨在实现更加精准化、个体化的治疗。

1997年，第一个单克隆抗体大分子药物的上市开创了白血病免疫化疗新时代。2001年，第一个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，从此改变了慢性粒细胞白细胞（CML）的治疗结局。随着TKI药物的更新迭代，CML治疗走向了“chemo-free”阶段，走上了如同高血压、糖尿病的慢病管理道路。

新药时代来临，白血病靶向治疗发展“高歌猛进”，针对FLT-3突变阳性急性髓系白血病（AML）患者，我们有FLT3抑制剂；针对IDH-1突变阳性患者，我们有IDH1抑制剂；而针对BCL-2突变阳性，我们还有BCL-2抑制剂来进行靶向治疗。精准治疗发展得以稳步向前推进，前提是我们有了更明确、更精细的分型标准。

在今年的美国血液学会年会（ASH）中，LBA-3研究报道了一项通过基因型改变来定义分类不明的急性白血病的新方法，涉及了90多个相关基因突变，其中包括BCL-11B操纵增强子定义的新亚型。马军教授说道：“通过对ASH会上报道的白血病新亚型定义和标准的学习，更有利于我们临床医生精准化、个体化治疗的开展。未来，通过现代数字聚合酶链式反应（PCR）、流式细胞学检测手段，白血病分型研究探索将进一步揭示发病机制背后的信号传导系统和核蛋白层面的异常。”

分型依据繁多，临床应用实践面临挑战

根据国际分型标准，髓细胞白血病的分类多、分型复杂，若要熟记所有基因异常对于临床医生而言并非易事。如何推进分型研究与临床实践相结合？

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

因此，在2018年和2020年初，国际上对髓细胞白血病根据遗传学、分子生物学及临床特征等制定了用于评估危险分层的标准。这样一来，哪些是推荐使用靶向治疗和化疗的低危患者，哪些是推荐化疗、靶向或造血干细胞移植的中危患者，哪些又是推荐使用细胞治疗、免疫治疗和造血干细胞移植的高危患者，便能一目了然。

对于急性淋巴细胞白细胞，研究人员也做了许多分型探索，尤其是以疾病预后、病变残留、疾病复发评估为目的分型研究取得了很多突破与进展，而这些新发现对临床干预性治疗手段的应用指导有着重要意义。

现如今，想要了解髓细胞白血病的的基因亚型，通过93个panel即可完成，通过这些方法和技术，基因突变异常检出率可达70%左右，但这就足够了吗？其实不然，恰恰这剩余的30%，正是我们需要深入探索新亚型。所以，我们需要利用二代测序、数字PCR等手段进一步对其基因和蛋白进行检测以明确分型。我相信在不久的将来，一定会有白血病分型新方法和标准出现指导白血病精准治疗，而这也是分型研究对于临床实践的意义所在。

从“CHEMO-FREE”到“治愈”，

CML治疗未来发展方向如何？

过去，CML只能依赖于造血干细胞移植来实现治愈，但自从一代TKI药物伊马替尼出现，CML的治疗结局发生了巨大的转折与改变。“2001年，美国FDA批准伊马替尼用于CML治疗，患者无论是无进展生存期（PFS）或总生存（OS）都获得令人惊叹的改善。根据2018年数据，伊马替尼治疗CML的PFS达88%，OS高达85%左右。随着一代、二代、三代以及复合TKI药物的相继出现，CML治疗已踏上‘慢病全程管理’新趋势。”

近年来，尽管新药研究层出不穷，但对于CML来说，TFR停药及复发仍是摆在CML治疗前的难题。“虽然我们通过分子生物学和遗传学可以定量PCR、确定国际标准值（IS）进而评估停药，但中国CML的TFR停药率远不及欧美国家。而停药后复发也是CML治疗的一大挑战。另外，由于目前我们仅针对BCR/Abl融合蛋白治疗，CML尚不能被称之为‘治愈性疾病’”马军教授对此仍表示遗憾。

马军教授进一步表示，“CML的治疗亟待出现疗效更好、副作用更小、服用更方便的药物来实现患者的长期生存，满足更多仍未被满足的临床需求。通过对致病蛋白的探寻，实现肿瘤精准打击，实现对多种克隆和突变基因的全覆盖。作为血液科医生，我们期待CML最终成为‘可治愈’疾病，这是我们奋斗和追求的目标。”

今年ASH大会上的LBA-4报道了ASCEMBL研究结果：对于既往接受过两次或以上TKI治疗的CML患者，STAMP抑制剂Asciminib比博舒替尼更有效、更安全。

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

作为新型口服特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的试验性药物，Asciminib克服了TKI耐药和不耐受的问题，它的出现对于二代、三代TKI是一个巨大冲击。Asciminib在这项多中心、开放标签的III期研究中表现出良好的安全性和更有效的分子学获益。这项研究将开创多靶点TKI复合药物在CML治疗中应用的新纪元。

不过，目前该药上市获批的临床病例仍较少，我们期盼这项研究能早日扩大到IV期研究，甚至真实世界研究，通过与传统TKI药物进行对比分析，得到更多证据支持。同时亚洲作为CML发病较高地区，更多的研究探索还需更多中国临床研究数据支撑。我非常期待看到Asciminib在中国的临床试验结果，通过扩大III期研究、IV期研究以及真实世界研究结果，将多靶点治疗理想变为现实，使复方TKI走入临床应用，更多安全有效的新药在华上市，以期实现CML患者的长期无病生存。

白血病诊疗探索道路上的光与热

近两年，髓细胞白血病领域新药研究层出不穷，包括FLT-3抑制剂、BCL-2抑制剂在内等新型药物取得了一系列进展。“上周五，BCL-2抑制剂维奈克拉成功在华获批上市，该药对于老年AML的安全性和疗效均优于化疗，这无疑将为老年/不耐受化疗的AML患者的更优治疗选择。”马军教授说道。

以往，CAR-T治疗在淋系白血病领域应用相对较多，而在髓系白血病中的尝试仍存在一些空白，但近年来我国研究人员逐渐打开瓶颈，开启了髓系白血病CAR-T治疗“破冰之行“。

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

针对急性淋巴细胞白血病的CAR-T研究设计层出不穷，而在髓系白血病领域，我国以王建祥教授牵头的靶向髓细胞白血病的CAR-T细胞治疗，已在全国多中心开展了临床试验。而在美国用于儿童及成人R/R B细胞ALL的CD19/CD3双单抗的单药治疗取得了38%-52%的完全缓解（CR）率，目前该药已在国内成功获批；另外，针对CD22的抗体偶联药物（ADC）也在复发难治B细胞-ALL治疗中取得了可观的疗效。与此同时，更多ADC、双单抗以及小分子抑制剂正逐渐走进临床。

未来，我非常期待在急性白血病领域的研究能取得更多像淋巴瘤和骨髓瘤一样的突破与进展。在新药辈出的年代，凭借全球研究人员的不懈探索，使急性白血病的治疗获得更好的疗效，实现患者长期生存，甚至治愈。我想，未来咱们的临床和科研工作要践行临床与基础的相互转化，通过寻找致病蛋白、致病基因位点来设计靶向药物精准化治疗。在更多转化医学应用探索的过程中，为白血病患者创造更多生存机会，实现临床治愈。这将是我们不懈追求的动力，也是我们为之奋斗的价值所在。

专家简介
马军教授
主任医师、教授、博士生导师哈尔滨血液病肿瘤研究所所长中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长亚洲临床肿瘤学会副主任委员CSCO抗白血病联盟主席中华医学会血液学分会前任副主任委员中国医师协会血液科医师分会副会长中国医师协会肿瘤分会副会长CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

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本文首发：医学界血液频道

本文作者：老罗

本文审核：马军教授

责任编辑：Amelia